Tóm tắt nhanh về CNV de novo trong thai kỳ
CNV de novo trong thai kỳ là một biến đổi số bản sao xuất hiện mới ở thai, nhưng không phát hiện ở bố hoặc mẹ khi xét nghiệm cùng vùng di truyền. CNV có thể là mất đoạn hoặc lặp đoạn trên nhiễm sắc thể.
CNV thường được phát hiện bằng CMA, còn gọi là microarray nhiễm sắc thể. Đây là xét nghiệm có độ phân giải cao hơn nhiễm sắc thể đồ thường quy. CMA có thể phát hiện các mất đoạn hoặc lặp đoạn nhỏ mà nhiễm sắc thể đồ có thể bỏ sót. ACOG ghi nhận microarray có thể phát hiện CNV, trong khi các CNV này không liên quan rõ với tuổi mẹ như các bất thường lệch bội thường gặp.
Không phải mọi CNV de novo đều có ý nghĩa giống nhau. Một CNV có thể được phân loại là gây bệnh, có khả năng gây bệnh, chưa rõ ý nghĩa, có khả năng lành tính hoặc lành tính. Tiêu chuẩn ACMG/ClinGen hiện dùng hệ thống phân loại dựa trên bằng chứng về vùng gen, kích thước, dữ liệu y văn, cơ sở dữ liệu và kiểu di truyền.
CNV là gì?
CNV là viết tắt của copy number variant. Trong tiếng Việt, có thể gọi là biến đổi số bản sao. Nghĩa là một đoạn DNA bị mất đi hoặc được lặp thêm so với bộ gen tham chiếu.
Nếu đoạn DNA bị thiếu, đó là mất đoạn. Nếu đoạn DNA được nhân thêm, đó là lặp đoạn. Một số CNV rất nhỏ và lành tính. Một số CNV khác có thể ảnh hưởng đến gen quan trọng và gây bệnh.
Trong thai kỳ, CNV thường được phát hiện khi thai phụ làm xét nghiệm chẩn đoán trước sinh. Mẫu xét nghiệm có thể lấy từ nước ối hoặc gai nhau. Sau đó, phòng xét nghiệm thực hiện CMA hoặc kỹ thuật di truyền tương đương.
Cần phân biệt rõ: chọc ối là thủ thuật lấy mẫu. CMA là xét nghiệm phân tích di truyền trên mẫu đó. Hai khái niệm này không giống nhau.
CNV de novo nghĩa là gì?
CNV de novo nghĩa là CNV mới xuất hiện ở thai. Khi xét nghiệm bố mẹ, phòng xét nghiệm không phát hiện cùng CNV đó ở bố hoặc mẹ.
Điều này gợi ý biến đổi xảy ra mới trong quá trình tạo giao tử hoặc giai đoạn rất sớm sau thụ tinh. Đây không phải lỗi của bố mẹ. Gia đình không nên hiểu kết quả này theo hướng tự trách.
CNV de novo thường được chú ý hơn CNV di truyền từ bố hoặc mẹ khỏe mạnh. Lý do là một biến đổi mới, nhất là nếu nằm trong vùng gen quan trọng, có thể có khả năng liên quan bệnh cao hơn.
Tuy nhiên, “de novo” không tự động đồng nghĩa với tiên lượng xấu. Ý nghĩa còn phụ thuộc vào CNV đó là mất đoạn hay lặp đoạn, kích thước bao nhiêu, chứa gen nào, đã từng được báo cáo trong bệnh lý nào và thai có bất thường siêu âm hay không.
Vì sao CMA phát hiện được CNV?
CMA là kỹ thuật khảo sát toàn bộ bộ gen nhằm phát hiện mất đoạn hoặc lặp đoạn. So với nhiễm sắc thể đồ thường quy, CMA có độ phân giải cao hơn. Vì vậy, xét nghiệm này có thể phát hiện bất thường nhỏ dưới mức nhìn thấy bằng kính hiển vi.
SMFM khuyến cáo khi thai có một hoặc nhiều bất thường cấu trúc và gia đình lựa chọn xét nghiệm chẩn đoán xâm lấn, CMA nên được đề nghị. Nguyên nhân là CMA có khả năng phát hiện các bất thường dưới mức nhiễm sắc thể đồ thường quy.
Trong thực hành y học bào thai, CMA đặc biệt hữu ích khi siêu âm phát hiện bất thường tim, não, thận, xương, thành bụng, tăng trưởng thai bất thường hoặc nhiều bất thường phối hợp.
CMA không phát hiện tất cả bệnh di truyền. Ví dụ, nhiều bệnh do biến thể điểm trong một gen đơn lẻ có thể không được CMA phát hiện. Khi hình ảnh thai gợi ý bệnh đơn gen, bác sĩ có thể tư vấn thêm xét nghiệm exome hoặc xét nghiệm chuyên sâu khác.
Phân loại CNV có ý nghĩa gì?
Một báo cáo CMA thường không chỉ ghi có CNV. Báo cáo cần phân loại ý nghĩa lâm sàng của CNV đó.
Theo hệ thống phân loại thường dùng, CNV có thể được xếp vào năm nhóm: gây bệnh, có khả năng gây bệnh, biến thể chưa rõ ý nghĩa, có khả năng lành tính và lành tính. ACMG/ClinGen đưa ra tiêu chuẩn kỹ thuật để đánh giá CNV dựa trên nhiều lớp bằng chứng khác nhau.
Nếu CNV được phân loại là gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh, bác sĩ sẽ tư vấn theo hội chứng hoặc vùng gen liên quan. Khi đó, siêu âm hình thái, siêu âm tim thai và kế hoạch theo dõi sau sinh rất quan trọng.
Nếu CNV là VUS, tức biến thể chưa rõ ý nghĩa, tư vấn sẽ khó hơn. VUS không nên được hiểu là chắc chắn bệnh. Nhưng cũng không nên bỏ qua nếu thai có bất thường cấu trúc phù hợp.
Vì sao phải xét nghiệm bố mẹ?
Khi thai có CNV, một bước quan trọng là xét nghiệm bố mẹ. Mục tiêu là xác định CNV đó là de novo hay di truyền.
Nếu CNV cũng có ở bố hoặc mẹ khỏe mạnh, ý nghĩa lâm sàng có thể khác. Tuy nhiên, điều này không luôn bảo đảm thai sẽ bình thường. Một số CNV có biểu hiện thay đổi, không thấm hoàn toàn hoặc mức độ nặng nhẹ khác nhau giữa các thành viên trong gia đình.
Nếu CNV là de novo, nguy cơ gây bệnh thường được cân nhắc cao hơn, nhất là với CNV lớn hoặc chứa gen nhạy cảm liều lượng. Contemporary OB/GYN khi tóm tắt SMFM Consult Series #41 cũng nhấn mạnh đánh giá bố mẹ là một bước ban đầu khi thai có CNV; CNV de novo thường có khả năng gây bệnh cao hơn, nhưng tiên lượng vẫn cần thận trọng.
Xét nghiệm bố mẹ cũng giúp tư vấn nguy cơ tái diễn cho lần mang thai sau. Nếu bố mẹ không mang CNV trong máu ngoại vi, nguy cơ tái diễn thường thấp, nhưng không phải bằng 0 do khả năng khảm dòng sinh dục.
CNV de novo có phải luôn nguy hiểm không?
Không. CNV de novo cần được đánh giá cẩn thận, nhưng không nên tự động xem là kết luận xấu.
Một CNV nhỏ, không chứa gen quan trọng, không có bằng chứng liên quan bệnh, và thai siêu âm bình thường có thể được phân loại ít đáng lo hơn. Ngược lại, một CNV de novo lớn, chứa gen bệnh, trùng vùng hội chứng đã biết, hoặc đi kèm dị tật thai sẽ có ý nghĩa lâm sàng mạnh hơn.
Vấn đề khó nhất là nhóm VUS de novo. Đây là nhóm khiến gia đình lo lắng nhất. Bác sĩ cần giải thích rõ rằng VUS là chưa đủ bằng chứng để khẳng định gây bệnh hay lành tính.
Trong một số trường hợp, VUS có thể được phân loại lại sau này khi có thêm dữ liệu khoa học. Vì vậy, gia đình nên giữ bản báo cáo xét nghiệm đầy đủ và có thể tái tư vấn nếu có thông tin mới.
Siêu âm ảnh hưởng thế nào đến tư vấn?
Siêu âm là mảnh ghép rất quan trọng khi tư vấn CNV de novo. Cùng một kết quả di truyền, ý nghĩa tư vấn sẽ khác nếu thai có hoặc không có bất thường hình thái.
Nếu thai có dị tật tim, bất thường não, bất thường thận, bất thường xương hoặc nhiều bất thường phối hợp, CNV de novo sẽ được đặt trong bối cảnh nguy cơ cao hơn. Khi đó, bác sĩ cần xem CNV có liên quan đến cơ quan bất thường trên siêu âm hay không.
Nếu siêu âm hiện tại bình thường, gia đình vẫn cần hiểu giới hạn của siêu âm. Một số biểu hiện như chậm phát triển, khó khăn học tập, rối loạn hành vi hoặc bệnh chuyển hóa nhẹ có thể không thấy được trước sinh.
Vì vậy, tư vấn không nên chỉ dựa vào một dòng kết quả CMA. Bác sĩ cần kết nối báo cáo di truyền, hình ảnh siêu âm, tuổi thai, tiền sử gia đình và khả năng theo dõi sau sinh.
Tiên lượng thai nhi phụ thuộc vào yếu tố nào?
Tiên lượng phụ thuộc trước hết vào loại CNV. Mất đoạn thường được chú ý hơn lặp đoạn trong một số vùng gen nhạy cảm, nhưng không thể áp dụng chung cho mọi trường hợp.
Yếu tố thứ hai là kích thước và nội dung gen. CNV càng lớn, càng chứa nhiều gen quan trọng, càng trùng vùng bệnh đã biết thì khả năng có ý nghĩa lâm sàng càng cao.
Yếu tố thứ ba là hình ảnh thai. Nếu CNV de novo đi kèm bất thường cấu trúc rõ, tiên lượng thường cần tư vấn thận trọng hơn.
Yếu tố thứ tư là dữ liệu y văn. Một số CNV đã được mô tả trong các hội chứng cụ thể. Một số CNV hiếm đến mức dữ liệu còn hạn chế. Khi dữ liệu ít, bác sĩ cần nói rõ mức độ bất định với gia đình.
Gia đình nên chuẩn bị gì khi đi tư vấn?
Gia đình nên mang bản báo cáo CMA đầy đủ, không chỉ ảnh chụp một dòng kết luận. Báo cáo cần có vị trí CNV, kích thước, loại mất đoạn hay lặp đoạn, phân loại và vùng gen liên quan.
Ngoài ra, cần mang kết quả siêu âm hình thái, siêu âm tim thai, kết quả NIPT, kết quả chọc ối hoặc sinh thiết gai nhau, tiền sử gia đình và các giấy tờ khám thai trước đó.
Gia đình nên hỏi rõ: CNV này là mất đoạn hay lặp đoạn. Nó nằm ở vị trí nào. Có chứa gen bệnh quan trọng không. Có trùng hội chứng đã biết không. Thai có bất thường siêu âm phù hợp không. Có cần xét nghiệm bố mẹ không.
Một câu hỏi rất quan trọng là: kết quả này ảnh hưởng gì đến theo dõi thai kỳ và chăm sóc sau sinh. Đây mới là phần giúp gia đình ra quyết định thực tế.
Những hiểu lầm thường gặp
Hiểu lầm thứ nhất là CNV de novo chắc chắn gây bệnh. Điều này không đúng. De novo là thông tin quan trọng, nhưng không đủ để kết luận nếu thiếu bối cảnh.
Hiểu lầm thứ hai là VUS nghĩa là bất thường nặng. VUS chỉ có nghĩa là hiện chưa đủ bằng chứng phân loại. Cần tư vấn cẩn thận và không nên tự diễn giải.
Hiểu lầm thứ ba là bố mẹ bình thường thì thai chắc chắn bình thường. Nếu CNV là de novo, thai vẫn cần đánh giá theo chính kết quả của thai.
Hiểu lầm thứ tư là CMA bình thường thì loại trừ mọi bệnh di truyền. CMA không phát hiện tất cả biến thể đơn gen hoặc rối loạn ngoài phạm vi kỹ thuật.
Khi nào nên khám chuyên sâu?
Gia đình nên khám chuyên sâu khi báo cáo CMA ghi CNV gây bệnh, có khả năng gây bệnh hoặc VUS de novo. Đặc biệt cần tư vấn khi thai có bất thường siêu âm đi kèm.
Cũng nên khám chuyên sâu nếu kết quả NIPT gợi ý vi mất đoạn hoặc vi lặp đoạn, nhưng gia đình chưa hiểu cần xác nhận bằng xét nghiệm nào.
Nếu báo cáo CMA khó hiểu, có nhiều thuật ngữ như CNV, VUS, de novo, inherited, pathogenic hoặc likely pathogenic, gia đình nên được tư vấn bởi bác sĩ y học bào thai và di truyền.
Câu hỏi thường gặp
CNV de novo có phải lỗi của bố mẹ không?
Không. De novo nghĩa là biến đổi mới xuất hiện. Gia đình không nên tự trách.
CNV de novo có chắc chắn gây bệnh không?
Không chắc chắn. Ý nghĩa phụ thuộc vào kích thước, vùng gen, phân loại, dữ liệu y văn và siêu âm thai.
VUS de novo có nên lo không?
Cần thận trọng, nhưng không nên kết luận vội. VUS là biến thể chưa rõ ý nghĩa và cần tư vấn chuyên sâu.
Có cần xét nghiệm bố mẹ không?
Thường nên xét nghiệm bố mẹ để xác định CNV là de novo hay di truyền. Điều này giúp tư vấn tiên lượng và nguy cơ tái diễn.
CMA bình thường có loại trừ mọi bệnh di truyền không?
Không. CMA không phát hiện tất cả bệnh di truyền, đặc biệt nhiều bệnh đơn gen cần xét nghiệm khác.
Kết luận
CNV de novo trong thai kỳ là một phát hiện quan trọng trên xét nghiệm di truyền. Tuy nhiên, ý nghĩa của nó không thể kết luận chỉ bằng hai chữ de novo.
Bác sĩ cần đánh giá loại CNV, kích thước, vùng gen liên quan, phân loại lâm sàng, kết quả xét nghiệm bố mẹ và hình ảnh siêu âm thai.
Với CNV gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh, gia đình cần được tư vấn rõ về hội chứng liên quan, tiên lượng và kế hoạch sau sinh. Với VUS, cần giải thích sự bất định và tránh kết luận quá mức.
Cách tiếp cận tốt nhất là đặt kết quả CMA vào toàn bộ bối cảnh thai kỳ. Khi đó, gia đình sẽ có thông tin rõ ràng hơn để theo dõi và ra quyết định phù hợp.
Nguồn tham khảo
- ACOG. Microarrays and Next-Generation Sequencing Technology: The Use of Advanced Genetic Diagnostic Tools in Obstetrics and Gynecology. Committee Opinion, 2016.
- SMFM. Consult Series #41: The use of chromosomal microarray for prenatal diagnosis. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2016.
- Riggs ER và cộng sự. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: ACMG/ClinGen consensus recommendation. Genetics in Medicine, 2020.
- Levy B, Wapner R. Prenatal Diagnosis by Chromosomal Microarray Analysis. Fertility and Sterility, 2018.
- Lin YH và cộng sự. Detection of copy number variants with chromosomal microarray analysis in prenatal diagnosis. 2020.
Lưu ý y khoa: Nội dung chỉ nhằm cung cấp thông tin tham khảo. Bài viết không thay thế khám, chẩn đoán hoặc tư vấn trực tiếp. Mỗi thai kỳ cần được đánh giá cá thể hóa bởi bác sĩ chuyên khoa.
Tìm hiểu thêm tại đây
Ấn vào link để nhận bản thảo quyển sách “Thai kỳ khoẻ mạnh” dài hơn 200 trang do bác sỹ Tú biên soạn ngay các mẹ nhé
